Prostata percorso metastasi del cancro

Metastasi viscerali nel cancro prostatico, quando si verificano e come trattarle

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La capacità di dare metastasi molto diversa da tumore a tumore è la principale peculiarità che hanno i tumori maligni rispetto ai tumori benigni, e quasi sempre sono proprio le metastasi quelle che provocano la morte dell' organismoraramente il tumore primitivo.

Esse si presentano inoltre molto spesso "a gruppi", più raramente sono isolate. La gran parte delle neoplasie maligne si accresce, invade i tessuti circostanti e si dissemina nell'organismo ospite dando origine ad altre formazioni neoplastiche, separate e distanti dal tumore primario.

Questo processo è noto come prostata percorso metastasi del cancroe le formazioni neoplastiche secondarie sono dette metastasi.

Un tumore si diffonde per diffusione continua o locale oppure per propagazione a distanza. Entrambe le modalità possono coesistere, ma la seconda implica la presenza di discontinuità fra la sede primitiva e i focolai secondari.

Quindi le neoplasie metastatizzano allorquando alcune cellule neoplastiche abbandonano il sito di origine e si diffondono nell'organismo attraverso i canali preesistenti vasi ematici e linfaticigli spazi connettivali e le grandi cavità. La disseminazione per via ematica è caratteristica di molti sarcomidi qualche carcinoma renale, prostatico, tiroideo ed epaticodel corioepitelioma e di tumori che insorgono in distretti privi di vasi linfatici.

Per la crescita metastatica è fondamentale il contributo della rete vascolare formata da neoangiogenesi che circonda il tessuto neoplastico e si spinge al suo interno: le pareti di questa rete vascolare sono strutturate male sono povere di periciti e di cellule muscolari lisce e relativamente permeabili, rappresentando quindi un facile accesso al circolo ematico per cellule che rilasciano enzimi proteolitici in grado di lisare la prostata percorso metastasi del cancro basale periendoteliale, quindi ottimo terreno per la diffusione di cellule tumorali aggressive e ricche di questi enzimi.

La formazione di nuovi vasi comporta l'attivazione di un processo proliferativo e differenziativo nelle cellule endoteliali dei capillari dell'ospite, dai quali originano gettoni cellulari solidi che successivamente si canalizzano prostata percorso metastasi del cancro si strutturano in formazioni vasali più o meno regolari. Per l'innesco e il mantenimento di questo processo è necessario che una sottopopolazione delle cellule neoplastiche del tumore primitivo assuma il fenotipo angiogenico.

Le cellule tumorali con questo fenotipo possono attivare la secrezione di uno o più fattori positivi, oppure mobilizzarli dalla matrice extracellulare o, anche, reclutare cellule dell'ospite come ad esempio i macrofagii quali producono proprie proteine angiogeniche. I fattori angiogenici più comunemente presenti nei tumori sono il basic fibroblast growth factor bFGF e il vascular endotelial growth factor VEGF. Una volta penetrate all'interno di un vaso ematico, le cellule neoplastiche circolano sotto forma di aggregati omotipici o eterotipici emboli neoplastici e vengono intrappolate nei principali distretti capillari, dove si arrestano, permeano gli endoteli e si riversano nei tessuti extravascolari dando luogo alla formazione di focolai metastatici seguendo il meccanismo qui descritto:.

Sebbene alcune cellule neoplastiche possano invadere i tessuti passivamente, cioè attraverso un meccanismo di crescita ed espansione cellulare, il ruolo principale dell'invasione locale è giocato dalla motilità cellulare: alcune cellule tumorali secernono esse stesse fattori di motilità autocrini, ma in generale il movimento è stimolato da fattori esogeni paracrini solubili chemiotattici e insolubili aptotattici.

Il numero delle cellule neoplastiche che si riversano nel torrente circolatorio per grammo di tumore è di gran lunga superiore a quello delle cellule in grado di formare focolai metastatici. La scarsa differenziazione anaplasia del tumore primario e la presenza di fenomeni necrotici al suo interno sono le caratteristiche che sembrano favorire maggiormente il passaggio in circolo di emboli neoplastici.

La disseminazione per via linfatica è caratteristica dei carcinomi, molti dei quali sintetizzano e secernono fattori, come il VEGF-C e il VEGF-D, che promuovono la formazione di nuovi capillari linfangiogenesio incrementano il diametro di quelli prostata percorso metastasi del cancro, interagendo con prostata percorso metastasi del cancro recettori VEGF-R3. Le cellule neoplastiche penetrano nei vasi linfatici, ove assumono un prostata percorso metastasi del cancro a cordoni solidi permeazione o ad prostata percorso metastasi del cancro cellulari embolizzazionecon meccanismi identici a quelli adoperati per l'ingresso nel circolo ematico.

La diffusione sotto forma di emboli è la principale modalità di disseminazione dei tumori primari nei linfonodi regionali e, via via, lungo le altre stazioni linfatiche. Una volta che le cellule neoplastiche siano giunte nei linfonodi regionali possono verificarsi varie evenienze:.

La tendenza al superamento più o meno precoce della capsula linfonodale dipende essenzialmente dall'istotipo, ma quando l'adenopatia supera la dimensione di circa 5 cm la rottura capsulare con estrinsecazione delle cellule tumorali è praticamente costante per tutte le neoplasie.

La composizione cellulare delle neoplasie maligne è eterogenea e soltanto alcune cellule tumorali sono in grado di formare metastasi. La comparsa di focolai metastatici è quindi il risultato di un drastico processo di selezione che interviene nelle varie tappe del processo di disseminazione neoplastica:. Le cellule che sono in grado di superare tutti i passaggi elencati hanno il fenotipo metastatico e costituiscono una sottopopolazione del tumore primitivo emergente accanto ad altre sottopopolazione di cellule incapaci di generare metastasi fenotipo non metastatico.

La comparsa del fenotipo metastatico è un caso particolare del processo di diversificazione prodotto dall'instabilità genetica. Infatti, malgrado l'origine monoclonale, ampiamente accettata per la maggioranza dei tumori e le loro metastasi, la popolazione neoplastica diviene notevolmente eterogenea a causa di un'intrinseca instabilità genetica delle sue cellule.

Mentre fenotipicamente emergono le molteplici proprietà cellulari necessarie per produrre metastasi in molti tipi diversi di tumore, genotipicamente non sembra esservi un singolo gene specifico gene metastatico che regola tali proprietà in tutti i tumori. Si ritiene che ogni fase della cascata metastatica possa essere regolata da cambiamenti transitori o permanenti a livello del DNA o RNA in geni differenti, e differenti geni regolatori potrebbero essere coinvolti nei diversi tipi di tumori.

Tra i numerosi fattori che intervengono nel processo metastatico, spicca il ruolo dei geni NM23la cui ridotta espressione in cellule di varie neoplasie umane, si associa a prostata percorso metastasi del cancro loro comportamento particolarmente aggressivo. Il gene NMH1, localizzato nella banda q22 del cromosoma 17, è quello maggiormente implicato nella cancerogenesi, essendo da molti considerato un oncosoppressore con specifica funzione anti-metastatica.

Altrettanto rilevante è il ruolo di un altro presunto oncosoppressore, il KAI-1, la cui espressione è promossa dalla p Questo gene codifica la sintesi della CD82, una proteina integrale di membrana appartenente alla superfamiglia delle tetraspanine. Prostata percorso metastasi del cancro tetraspanine, prostata percorso metastasi del cancro presumibilmente anche la CD82, controllano l'adesività e la crescita cellulare.

Un altro gene umano anti-metastatico, il KiSS-1, è stato recentemente localizzato nella regione cromosomica 1q Le cellule tumorali, una volta penetrate nel circolo sanguigno, ricevono un attacco da parte del sistema immunitario dell'ospite: infatti solo un piccolissima parte delle cellule tumorali sopravvive ed è in grado poi di creare tumori secondari. I possibili meccanismi di morte cellulare includono: stress meccanici in vasi sanguigni di piccolo calibro, cattiva nutrizione, tossicità dovuta agli elevati livelli di ossigeno nel sangue, azione di cellule effettrici immunitarie specifiche o aspecifiche come linfociti Tpolimorfonucleati, macrofagi o cellule natural killer NKle quali sembrano essere molto efficaci contro le cellule tumorali veicolate dal sangue mentre mostrano un effetto limitato contro cellule tumorali che hanno già formato piccoli focolai metastatici.

È comunque accertata la relazione inversa tra il grado di immunogenicità e la capacità metastatica. Una volta uscite dal torrente ematico, le cellule neoplastiche isolate evidenziano un fenomeno migratorio intraparenchimale che le porta ad addossarsi al sistema arterioso dell'ospite.

Invece il sistema venoso e le vie linfatiche portano un flusso di sangue verso il cuore, organo che è molto raramente oggetto di tumori maligni. La successiva evoluzione proliferativa interessa una minoranza delle cellule migrate, molte delle quali rimangono isolate.

È verosimile che una quota di queste ultime sia destinata a morire e che altre restino quiescenti per periodi di tempo prostata percorso metastasi del cancro. Le cellule neoplastiche che proliferano danno luogo a localizzazioni microscopiche che si dispongono a guisa di manicotto intorno ai vasi o di sottile superficie tra i vasi contigui vicini. Prostata percorso metastasi del cancro maggior parte di tali formazioni, in prostata percorso metastasi del cancro di fenomeni angiogenici, raggiunge presto una dimensione limite di qualche centinaio di micron e cessa di crescere volumetricamente.

Un'analisi cinetica di queste micrometastasi avascolari mette in evidenza la presenza di un equilibrio dinamico in cui proliferazione e morte cellulare per apoptosi sono equivalenti. La proliferazione delle singole cellule insediate nell'organo bersaglio avviene in risposta a fattori di crescita paracrini che possono essere espressi in modo differente nei vari prostata percorso metastasi del cancro. Vi sono anche elementi che suggeriscono l'ipotesi che alcune neoplasie, soprattutto quelle con maggior capacità metastatizzante, posseggano meccanismi autocrini di sostegno della crescita.

Una piccola prostata percorso metastasi del cancro delle micrometastasi ora descritte, in cui evidentemente vi sono cellule che esprimono il fenotipo angiogenico, mostra il fenomeno della neovascolarizzazione. Nel momento in cui nuovi vasi vengono creati dalla proliferazione delle cellule endoteliali a partire dai vasi dell'ospite, si registra una drastica riduzione dell'apoptosi, mentre la proliferazione prosegue a livelli pressoché invariati, e la metastasi inizia a crescere per espansione della popolazione neoplastica e di quella endoteliale associata.

Solo queste ultime metastasi raggiungono un livello dimensionale clinicamente significativo. La selettività per specifiche sedi vascolari è legata ai meccanismi di adesione alle pareti vasali, al tipo di enzimi degradativi prodotti dalla cellula neoplastica e di enzimi inibitori presenti nel tessuto invaso, ai fattori chemiotattici e aptotattici che guidano l'insediamento della singola cellula nei siti ottimali per la proliferazione, ai fattori di crescita autocrini e paracrini e alla possibilità di iniziare e prostata percorso metastasi del cancro il processo angiogenico.

Quindi per i tumori la cui rete vascolare drena nel circolo venoso sistemico, l'organo di primo passaggio dovrebbe essere il polmone; mentre per i tumori il cui drenaggio venoso avviene nel sistema portale cancri gastrointestinaliquesto dovrebbe essere il fegato. In ogni caso le metastasi, generalmente, compaiono a livello dei linfonodi regionali o degli organi il cui letto capillare è il filtro dei principali sistemi venosi: il polmone per il sistema delle cave, il fegato per quello portale.

Alcune neoplasie, a causa della loro sede anatomica, metastatizzano di preferenza in determinati distretti. Il carcinoma polmonare, ad esempio, forma frequentemente metastasi cerebrali poiché le sue cellule invadono le vene polmonari, raggiungendo il ventricolo sinistro prostata percorso metastasi del cancro penetrano poi nelle arterie carotidi; i carcinomi della mammella, invece metastatizzano frequentemente in corrispondenza delle vertebre raggiunte attraverso il plesso o sistema prostata percorso metastasi del cancro di Batson.

L'organotropismo selettivo di alcune cellule metastatiche potrebbe anche essere dovuto alla proprietà di queste cellule di sopravvivere e di moltiplicarsi esclusivamente o preferenzialmente in un dato distretto anatomico. Lo sviluppo di un focolaio metastatico richiede la formazione di uno stroma di supporto, che deve essere necessariamente costruito a spese della matrice extracellulare dell'organo sede della colonizzazione neoplastica. La composizione di questa matrice varia da tessuto a tessuto: il polmone è ricco di collageno di tipo IV, laminina ed elastina; il fegato di eparan solfato; l'encefalo di mielina e di glicoproteine mielina-associate.

È quindi possibile che la selettività d'impianto delle metastasi di alcune neoplasie umane in determinati organi sia in parte condizionata dal tipo di enzimi idrolitici che la cellula metastatica è in grado di sintetizzare e rilasciare nel mezzo esterno, e dal tipo di molecole che la matrice interstiziale esprime: se capaci o meno di fungere da ligandi per le integrine neoplastiche promuovendo nel primo caso o impedendo nel secondo la sopravvivenza delle cellule metastatiche.

Le metastasi ossee meritano una trattazione a parte rispetto alle altre in quanto oltre ad essere molto comuni hanno loro peculiarità cliniche e terapeutiche. Questo tipo di metastasi sono causate da cellule tumorali che, partendo da organi distanti, colonizzano il tessuto osseo. Esistono 2 tipi di metastasi ossee: osteolitiche prostata percorso metastasi del cancro osteoaddensanti.

Nelle prime prevale l'azione demolitrice osteoclastica mentre nelle seconde prevale l'azione costruttrice degli osteoblasti. Il risultato di quest'ultima azione è un osso più denso ma rimaneggiato in maniera molto disordinata e quindi più fragile. Un esempio prostata percorso metastasi del cancro metastasi di quest'ultimo tipo sono quelle di carcinoma prostatico.

Le sede più frequente di queste metastasi è la colonna vertebrale specie nel tratto toracico. Nel carcinoma mammario e in quello prostatico spesso gli interessamenti sono multipli. I principali strumenti diagnostici per scovare queste forme tumorali sono la scintigrafia osseache evidenzia le zone di rimaneggiamento mediante l'uso di un tracciante radioattivo; prima ancora che l'osso venga visibilmente danneggiato; la TACche è molto utile per vedere se le metastasi invadono tessuti adiacenti a quello osseo e la risonanza magnetica che evidenzia bene l'interessamento del midollo spinale.

La FDG-PET nei carcinomi mammario e prostatico è inferiore alla scintigrafia; ma si è rivelata più efficace nel rilevare le lesioni da mieloma multiplo. Le metastasi ossee sono tra quelle che possono dare più problemi ai pazienti che ne sono portatori. I principali sintomi e segni della loro presenza includono il dolore osseo, le fratture patologiche molto importanti fra queste sono i crolli vertebrali ; l'interessamento per compressione del midollo e delle radici dei nervi spinali con conseguente forte dolore neurogenico accompagnato da disturbi sensitivo-motori ; L'impossibilità a muovere la zona colpita, disturbi dell' emopoiesi prostata percorso metastasi del cancro infiltrazione del midollo osseo rosso ed ipercalcemia causata dall'accelerata demolizione del tessuto osseo con conseguente liberazione di grandi quantità di calcio in circolo.

Sia l'ipercalcemia che la pancitopenia causate da questi stati clinici si configurano nelle sindromi paraneoplastiche. La sopravvivenza dei pazienti con solo metastasi ossee generalmente è migliore rispetto a chi ha metastasi anche in altri organi; ma l'insorgenza delle complicanze scheletriche SRE: Skeletal-related events citate prima porta a un peggioramento di questo parametro e anche della qualità di vita.

Per questi motivi è bene attuare delle terapie atte a ridurre al minimo questo rischio. Gli obiettivi terapeutici su cui bisogna puntare sono: l'alleviare il dolore, prevenire le complicanze scheletriche, migliorare la qualità di prostata percorso metastasi del cancro, ridurre l'invalidità, e migliorare la funzionalità delle zone colpite.

Le terapie disponibili spaziano da quelle locoregionali radioterapiavertebroplastica e chirurgica a quelle sistemiche tra cui la più importante si avvale di farmaci specifici: i bifosfonatiassociati alla classica chemioterapiaall' ormonoterapia e all'impiego di radioisotopi ; tra cui il più usato è il samario Questo trattamento inoltre è ripetibile in quanto ha una tossicità contenuta. Tendenzialmente tende ad aggravarsi nel tempo e non sempre è influenzato dalla sede o da altre caratteristiche delle metastasi.

Compaiono senza una causa traumatica scatenante. Oltre alla colonna colpiscono più di frequente le teste di femore ed omero. La terapia nei casi operabili abbina chirurgia e radioterapia iperfrazionata successiva 30 Gy in 10 sedute altrimenti solo radioterapia palliativa con dosi da 8 Gy al bisogno. È caratterizzata da una clinica molto sfumata all'esordio vaghi dolori, leggeri deficit sensitivo-motori e debolezza degli arti distali alla lesione.

Colpisce più spesso le vertebre lombari ed è causata dall'accrescimento della neoplasia entro il canale midollare. L'esame strumentale che consente di evidenziarla meglio è la risonanza magnetica. La radioterapia consigliata dalle linee guida è quella a fasci esterni con una dose di 30 Gy in 10 frazioni per 2 settimane ed è utilizzata per il controllo del dolore e nella compressione midollare; In quest'ultimo caso si associa anche desametazone per limitare lo stato infiammatorio che aggraverebbe il danno per pressione.

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